Baze medico-biologice pentru asigurarea organismului cu fier. Hemoglobină. Tipuri (tipuri) de hemoglobină. Sinteza hemoglobinei. funcția hemoglobinei. Structura hemoglobinei Cod biologic. Componentele principale ale sistemului de sinteză a proteinelor. biosinteza proteinelor. Mecanism. Ada


Hemoglobina face parte din grupul de proteine ​​hemoproteice, care sunt ele însele o subspecie de cromoproteine ​​și sunt împărțite în proteine ​​neenzimatice (hemoglobină, mioglobină) și enzime (citocromi, catalază, peroxidază). Partea lor neproteică este structura hemului, care include un inel de porfirină (format din 4 inele de pirol) și ioni Fe2+. Fierul se leagă de inelul porfirinic cu două legături de coordonare și două covalente.

Structura hemoglobinei. Hemoglobina este o proteină care include 4 subunități proteice care conțin hem. Între ei, protomerii sunt legați prin legături hidrofobe, ionice, de hidrogen, conform principiului complementarității. În același timp, ele interacționează nu în mod arbitrar, ci într-o anumită zonă - suprafața de contact. Acest proces este foarte specific, contactul are loc simultan în zeci de puncte conform principiului complementarității. Interacțiunea este realizată de grupuri încărcate opus, regiuni hidrofobe și neregularități de pe suprafața proteinei. Subunitățile proteice din hemoglobina normală pot fi reprezentate de diferite tipuri de lanțuri polipeptidice: α, β, γ, δ, ε, ξ (respectiv, greacă - alfa, beta, gamma, delta, epsilon, xi). Molecula de hemoglobină conține două lanțuri a câte două tipuri diferite. Hemul este format din ioni feroși și porfirină. Structura porfirinelor se bazează pe porfină. Porfina este formată din patru inele pirolice interconectate prin punți metan.Hemul este conectat la subunitatea proteică, în primul rând, prin reziduul de histidină printr-o legătură de coordonare a fierului, și în al doilea rând, prin legăturile hidrofobe ale inelelor pirolice și aminoacizilor hidrofobi. Hem este situat, parcă, „într-un buzunar” al lanțului său și se formează un protomer care conține hem.

Există mai multe variante normale de hemoglobină:

Hemoglobina primitivă HbP, conține lanțuri 2ξ și 2ε, apare în embrion între vârsta de 7-12 săptămâni,

Hemoglobina fetală HbF, conține lanțuri 2α și 2γ, apare după 12 săptămâni de dezvoltare intrauterină și este principala după 3 luni,

Hemoglobina adultă HbA, proporția este de 98%, conține lanțuri 2α și 2β, apare la făt după 3 luni de viață și la naștere reprezintă 80% din totalul hemoglobinei,

Hemoglobina adultă HbA2, proporția este de 2%, conține lanțuri 2α și 2δ,

Oxihemoglobina HbO2, formată prin legarea oxigenului în plămâni, în venele pulmonare reprezintă 94-98% din cantitatea totală de hemoglobină,

Carbohemoglobina HbCO2, formată prin legarea dioxidului de carbon în țesuturi, în sângele venos reprezintă 15-20% din cantitatea totală de hemoglobină.

Forme patologice ale hemoglobinei

Hemoglobina cu celule falciforme HbS.

MetHb methemoglobin, o formă de hemoglobină care include un ion feric de fier în loc de unul feros. Această formă se formează de obicei spontan; în acest caz, capacitatea enzimatică a celulei este suficientă pentru a o restabili. Odată cu utilizarea sulfonamidelor, utilizarea nitritului de sodiu și a nitraților alimentari, cu o insuficiență de acid ascorbic, trecerea Fe2+ la Fe3+ este accelerată. MetHb rezultat nu este capabil să lege oxigenul și apare hipoxia tisulară. Pentru a restabili ionii de fier în clinică, se utilizează acid ascorbic și albastru de metilen.

Hb-CO carboxihemoglobina se formează în prezența CO (monoxid de carbon) în aerul inhalat. Este prezent constant în sânge în concentrații scăzute, dar proporția sa poate varia în funcție de condiții și de stilul de viață. Monoxidul de carbon este un inhibitor activ al enzimelor care conțin hem, în special, citocrom oxidaza din complexul 4 al lanțului respirator.

Hemoglobina glicozilata HbA1C. Concentrația sa crește odată cu hiperglicemia cronică și este un bun indicator de screening al nivelului de glucoză din sânge pe o perioadă lungă de timp.

Biosinteza hemului. Hemul este partea neproteică a multor hemoproteine:

hemoglobină (până la 85% din cantitatea totală de hem din organism), localizată în eritrocite și celulele măduvei osoase,

mioglobina mușchilor scheletici și miocardului (17%),

citocromi de lanț respirator și P450, citocrom oxidază, omogentizat oxidază, peroxidază, mieloperoxidază, catalază, tiroperoxidază etc. mai putin de 1%. Sinteza hemului are loc în principal în precursorii eritrocitelor, celulelor hepatice, rinichilor, mucoasei intestinale și în alte țesuturi. Prima reacție de sinteză care implică 5-aminolevulinat sintază are loc în mitocondrii. Următoarea reacție cu participarea aminolevulinat dehidratazei (porfobilinogen sintază) are loc în citosol.Hemul este sintetizat în toate țesuturile, dar cu cea mai mare rată în măduva osoasă și ficat. În măduva osoasă, hemul este necesar pentru sinteza hemoglobinei în reticulocite, iar în hepatocite, pentru formarea citocromului P450.

Prima reacție a sintezei hemului - formarea acidului 5-aminolevulinic din glicină și succinil-CoA are loc în matricea mitocondrială, unde unul dintre substraturile acestei reacții, succinil-CoA, se formează în CTC. Această reacție este catalizată de enzima aminolevulinat sintaza dependentă de piridoxal. Din mitocondrii, acidul 5-aminolevulinic intră în citoplasmă. În citoplasmă au loc etape intermediare ale sintezei hemului: conectarea a 2 molecule de acid 5-aminolevulinic la molecula de porfobilinogen, dezaminarea porfobilinogenului cu formarea hidroximetilbilanei, conversia enzimatică a hidroximetilbilanei într-o moleculă de uropor-decarbobilinogen III, a acestuia din urmă cu formarea coproporfirinogenului III. Hidroximetilbilanul poate fi, de asemenea, transformat neenzimatic în uroporfirinogen I, care este decarboxilat în coproporfirinogen I. Din citoplasmă, coproporfirinogenul III intră din nou în mitocondrii, unde au loc reacțiile finale ale sintezei hemului. Ca urmare a două reacții oxidative succesive, coproporfirinogenul III este transformat în protoporfirinogen IX, iar protoporfirinogenul IX este transformat în protoporfirinogen IX. Enzima ferochelataza, prin atașarea fierului din panglică divalentă la protoporfirina IX, o transformă în hem. Sursa de fier pentru sinteza hemului este feritina, proteina care depune fier. Hemul sintetizat se combină cu lanțurile polipeptidice α și β ale globinei pentru a forma hemoglobina. Hemul reglează sinteza globinei: cu scăderea ratei de sinteza a hemului, sinteza globinei în reticulocite este inhibată.

Reglarea sintezei hemului

1. Viteza de sinteză a lanțurilor de globine depinde de prezența hemului, accelerează biosinteza proteinelor „ei”.

2. Principala enzimă reglatoare a sintezei hemului este aminolevulinat sintaza.

după ce interacționează cu o moleculă de proteină represoare, hemul formează un complex represor activ, se leagă de ADN și inhibă transcripția, ARNm pentru enzimă nu se formează și sinteza enzimei se oprește. Există, de asemenea, un efect alosteric negativ al hemului asupra enzimei.

pe de altă parte, o cantitate suficientă de ioni de fier are un efect pozitiv asupra sintezei moleculei de aminolevulinat sintetază. Celula are o proteină specială care leagă fierul, care, în absența ionilor de fier, are afinitate pentru ARNm al enzimei și blochează translația acestuia în ribozom, adică. sinteza lanțului proteic. Ionii de fier se leagă de această proteină care leagă fierul, formând cu aceasta un complex inactiv, care inițiază sinteza enzimei.

3. Un modulator pozitiv al aminolevulinat sintazei este hipoxia tisulară, care induce sinteza enzimei în țesuturile eritropoetice.

4. În ficat, o creștere a activității aminolevulinat sintetazei este cauzată de compuși care îmbunătățesc activitatea sistemului de oxidare microzomală (toxine solubile în grăsimi, steroizi), în același timp, consumul de hem crește pentru formarea citocromului P450, care reduce concentraţia intracelulară a hemului liber. Ca urmare, are loc dereprimarea sintezei enzimatice.

Descompunere. Aproximativ 9 g de hemoproteine ​​se descompun la o persoană pe zi, în principal hemoglobina eritrocitelor. Eritrocitele trăiesc 90-120 de zile, după care sunt lizate în sânge sau în splină. Odată cu distrugerea eritrocitelor din sânge, hemoglobina eliberată formează un complex cu proteina purtătoare haptoglobina (o fracțiune de α2-globuline din sânge) și este transferată în celulele sistemului reticuloendotelial (RES) al splinei (imaginea hl). ), ficat și măduvă osoasă.

Prima reacție a catabolismului hem are loc cu participarea complexului enzimatic dependent de NADPH al hemoxigenazei. Sistemul enzimatic este localizat în membrana ER, în zona lanțurilor de transport de electroni de oxidare microzomală. Enzima catalizează clivajul legăturii dintre două inele pirol care conțin resturi de vinil, dezvăluind astfel structura inelului. În timpul reacției, se formează tetrapirol liniar - biliverdină (pigment galben) și monoxid de carbon (CO), care se obține din carbonul grupării metinil. Hem induce transcrierea genei hemoxigenazei, care este absolut specifică subiectului.

Ionii de fier eliberați în timpul descompunerii hemului pot fi utilizați pentru sinteza de noi molecule de hemoglobină sau pentru sinteza altor proteine ​​care conțin fier. Biliverdina este redusă la bilirubină de către enzima dependentă de NADPH biliverdin reductază. Bilirubina se formează nu numai din descompunerea hemoglobinei, ci și din catabolismul altor proteine ​​care conțin hem, cum ar fi citocromii și mioglobina. Odată cu descompunerea a 1 g de hemoglobină, se formează 35 mg de bilirubină și aproximativ 250-350 mg de bilirubină pe zi la un adult. Metabolizarea ulterioară a bilirubinei are loc în ficat.

În celulele RES, hemul din hemoglobină este oxidat de oxigenul molecular. În reacții, puntea de metină dintre inelele de pirol 1 și 2 hem este ruptă secvențial, cu reducerea acestora, eliminarea fierului și a părții proteice și formarea bilirubinei pigment portocaliu. Bilirubina este o substanță toxică, solubilă în lipide, care poate interfera cu fosforilarea oxidativă în celule. Celulele țesutului nervos sunt deosebit de sensibile la acesta. Din celulele sistemului reticuloendotelial, bilirubina intră în sânge. Aici este în complex cu albumina plasmatică, într-o cantitate mult mai mică - în complexe cu metale, aminoacizi, peptide și alte molecule mici. Formarea unor astfel de complexe nu permite eliminarea bilirubinei în urină. Bilirubina în combinație cu albumina se numește bilirubină liberă (neconjugată) sau indirectă. Din patul vascular, bilirubina intră în hepatocite cu ajutorul unei proteine ​​purtătoare (ligandina). În celulă are loc reacția de legare a bilirubinei cu acidul UDP-glucuronic, cu formarea de mono- și diglucuronide. În plus față de acidul glucuronic, în reacție pot intra sulfați, fosfați și glucozide. Bilirubina-glucuronida se numește bilirubină legată (conjugată) sau directă. După formarea bilirubinei-glucuronide, purtătorul dependent de ATP este secretat în căile biliare și mai departe în intestin, unde, cu participarea β-glucuronidază bacteriană, ele sunt transformate în bilirubină liberă. În același timp, o anumită cantitate de bilirubină-glucuronide poate pătrunde (în special la adulți) din bilă în sânge prin despicaturi intercelulare. Astfel, în sânge există simultan două forme de bilirubină: liberă, care intră din celulele RES (aproximativ 80% din cantitatea totală), și legată, care intră din canalele biliare (până la 20%). Transformare în intestin. În intestin, bilirubina suferă restabilirea sub acțiunea microflorei la mezobilirubină și mezobilinogen (urobilinogen). O parte din acestea din urmă sunt absorbite și odată cu fluxul sanguin intră din nou în ficat, unde este oxidat în di- și tripiroli. În același timp, într-un organism sănătos, mezobilirubina și urobilinogenul nu intră în circulația generală și urina, ci sunt complet reținute de hepatocite. Partea de pigmenți rămase în intestin este redusă de enzimele florei bacteriene a intestinului gros la stercobilinogen și excretată din organism, colorând fecalele. O cantitate mică de stercobilinogen prin venele hemoroidale intră în circulația sistemică, de aici până la rinichi și se excretă prin urină. În aer, stercobilinogenul și urobilinogenul sunt transformați, respectiv, în stercobilin și urobilin. Situațiile în care bilirubina se acumulează în sânge, în funcție de cauză, sunt împărțite în trei tipuri:

1. Hemolitic ca rezultat al hemolizei cu conversie excesivă a hemoglobinei în bilirubină,

2. Hepatocelular atunci când ficatul nu este capabil să neutralizeze bilirubina,

3. Mecanic dacă bilirubina nu poate ajunge din ficat în intestin din cauza blocării mecanice a căilor biliare.

Acumularea bilirubinei în sânge peste 43 µmol/l duce la legarea acesteia de fibrele elastice ale pielii și ale conjunctivei, care se manifestă sub formă de icter. Deoarece bilirubina liberă este lipofilă, se acumulează cu ușurință în grăsimea subcutanată și în țesutul nervos. Acesta din urmă este deosebit de periculos pentru copii, în special pentru nou-născuți.

Icter hemolitic sau suprahepatic - formarea accelerată a bilirubinei ca urmare a creșterii hemolizei intravasculare. Acest tip de icter include anemia hemolitică de diverse origini: sferocitoză congenitală, anemia secerată, deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază, intoxicare cu sulfonamidă, talasemie, sepsis, radiații, incompatibilitate sanguină. În acest caz, hiperbilirubinemia se dezvoltă din cauza fracției de bilirubină indirectă. Hepatocitele transformă intens bilirubina indirectă într-o formă legată, o secretă în bilă, ca urmare, conținutul de stercobilină din fecale crește, colorându-l intens. În urină, conținutul de urobilină crește, bilirubina este absentă.La nou-născuți, icterul hemolitic se poate dezvolta ca simptom al bolii hemolitice a nou-născutului.

Icterul mecanic sau subhepatic se dezvoltă ca urmare a scăderii fluxului de bilă în caz de obstrucție a căii biliare - calculi biliari, neoplasme ale pancreasului, helmintiază. Ca urmare a stagnării bilei, capilarele biliare se întind, iar permeabilitatea pereților lor crește. Neavând nicio ieșire în intestin, bilirubina directă intră în fluxul sanguin, ducând la hiperbilirubinemie. În cazuri severe, din cauza debordării hepatocitelor cu bilirubină directă, reacția de conjugare cu acidul glucuronic poate fi perturbată, se unește icterul hepatocelular (vezi mai jos). Ca urmare, crește concentrația de bilirubină indirectă în sânge. În urină, nivelul de bilirubină este crescut brusc (culoarea berii închise) și cantitatea de urobilină este redusă, practic nu există stercobilină fecală (culoare alb-cenusie).

Icter parenchimatos (hepatocelular) - cauza poate fi o încălcare în toate cele trei etape ale conversiei bilirubinei în ficat: extracția bilirubinei din sânge de către celulele hepatice, conjugarea și secreția acesteia în bilă. Se observă în hepatită virală și în alte forme, ciroză și tumori hepatice, degenerare grasă a ficatului, în caz de otrăvire cu substanțe hepatotrope toxice, în patologii congenitale. Deoarece toate procesele de conversie a bilirubinei din ficat sunt perturbate, hiperbilirubinemia se dezvoltă din cauza ambelor fracții, în principal bilirubinei directe. Concentrația sa crește din cauza unei încălcări a secreției în bilă și a creșterii permeabilității membranelor celulelor hepatice. Cantitatea de bilirubină indirectă crește din cauza insuficienței funcționale a hepatocitelor și/sau a scăderii numărului acestora. Bilirubina (culoarea ceaiului negru puternic) este determinată în urină, concentrația de urobilină este moderat crescută, nivelul de stercobilină fecală este normal sau redus.

Boala hemolitică a nou-născutului.Cauze: Incompatibilitatea sângelui mamei și fătului pe grupe sau prin factorul Rh. Acumularea formei hidrofobe a bilirubinei în grăsimea subcutanată provoacă icterul pielii. Cu toate acestea, adevăratul pericol este acumularea de bilirubină în substanța cenușie a țesutului nervos și nucleii trunchiului cu dezvoltarea „icterului nuclear” (encefalopatia bilirubină).

Diagnostic clinic: Se manifestă prin somnolență, suție slabă, întârziere mintală, înțepenire a gâtului, convulsii tonice, tremor la nivelul membrelor, modificări ale reflexelor cu posibilă dezvoltare a surdității și paraliziei.

Icterul fiziologic (tranzitoriu) al nou-născuților. Cauze: o scădere relativă a activității UDP-glucuroniltransferazei în primele zile de viață, asociată cu o degradare crescută a hemoglobinei fetale, o scădere absolută a activității UDP-glucuroniltransferazei în primele zile de viață, deficit de ligandină, activitate slabă ale căilor biliare. Diagnostic clinic: colorarea pielii la 3-4 zile de la naștere, fără hemoliză și anemie. Simptomele dispar la 1-2 săptămâni după naștere.

Icter de prematuritate Cauze: o scădere relativă a activității UDP-glucuronil transferazei în primele zile de viață, asociată cu o degradare crescută a hemoglobinei fetale, o scădere absolută a activității UDP-glucuronil transferazei în primele zile de viață , deficit de ligandină, activitate slabă a căilor biliare.Diagnostic clinic: colorare a pielii, hemoliză și lipsă de anemie. Dispare la 3-4 săptămâni după naștere.

Avem cea mai mare bază de informații din RuNet, așa că puteți găsi întotdeauna întrebări similare

Acest material include secțiuni:

Structura primară a proteinelor. Specificitatea speciei a proteinelor. Modificări ereditare în structura primară. Polimorfismul proteic. Proteinopatii ereditare: anemie falciforme, alte exemple.

Conformarea moleculelor proteice (structuri secundare și terțiare). Tipuri de legături intramoleculare în proteine. Rolul organizării spațiale a lanțului peptidic în formarea centrilor activi. Modificări conformaționale în timpul funcționării proteinelor.

Structura cuaternară a proteinelor. Modificări cooperante în conformația protomerului. Exemple de structură și funcționare a proteinelor oligomerice: hemoglobina (în comparație cu mioglobina), enzime alosterice.

Conceptul de enzime. Specificitatea acțiunii enzimelor. cofactori enzimatici. Dependența vitezei reacțiilor enzimatice de concentrația substratului, a enzimei, a temperaturii și a pH-ului. Principiile determinării cantitative a enzimelor. Unități de activitate.

Conceptul de centru activ al enzimei. Mecanismul de acțiune al enzimelor. Inhibitori enzimatici: reversibili și ireversibili, competitivi. Utilizarea inhibitorilor ca medicamente.

Reglarea acțiunii enzimelor: mecanisme alosterice, modificare chimică (covalentă). Interacțiuni proteină-proteină. Exemple de căi metabolice reglate de aceste mecanisme. Semnificația fiziologică a reglării acțiunii enzimelor.

Rolul enzimelor în metabolism. varietate de enzime. Conceptul de clasificare. Enzimopatii primare ereditare: fenilcetonurie, alcaptonurie. Alte exemple de enzimopatii ereditare. Enzimopatii secundare. Importanța enzimelor în medicină.

Conceptul de catabolism și anabolism și relația lor. Reacții endergonice și exergonice în metabolism. Metode de transfer de electroni. Caracteristicile cursului reacțiilor oxidative din organism. Etape de scindare a substanțelor și eliberare de energie (etape

Oxidorreductaze. Clasificare. Caracteristicile subclaselor. Dehidrogenaze dependente de NAD. Structura formelor oxidate și reduse. Cele mai importante substraturi ale dehidrogenazelor dependente de NAD. Dehidrogenaze dependente de FAD: succinat dehidrogenază și acil-CoA dehidrogenază

Decarboxilarea oxidativă a piruvatului și ciclul Krebs: succesiunea reacțiilor, legătura cu lanțul respirator, reglare, semnificație.

Lanț respirator, componente, organizare structurală. Potențialul electrochimic, semnificația acestuia.

Fosforilarea oxidativă a ADP. Mecanism. Cuplarea și decuplarea oxidării și fosforilării în lanțul respirator. Coeficientul P/0. reglarea lanțului respirator.

fosforilarea substratului ADP. Diferențele față de fosforilarea oxidativă. Principalele moduri de utilizare a ATP. Ciclul ADP-ATP. Conceptul de oxidare liberă și semnificația acestuia. Caracteristicile tisulare ale proceselor redox.

Funcțiile carbohidraților. Nevoia organismului de carbohidrați. Digestia carbohidraților. Tulburări de digestie și absorbție a carbohidraților. Unificarea monozaharidelor. Rolul ficatului în metabolismul carbohidraților.

Biosinteza și mobilizarea glicogenului: succesiunea reacțiilor, semnificația fiziologică. reglarea metabolismului glicogenului. Glicogenoze și glicogenoze.

Defalcarea anaerobă a glucozei: succesiunea reacțiilor, semnificația fiziologică. Rolul defalcării anaerobe a glucozei în mușchi. Soarta ulterioară a acidului lactic.

Defalcarea aerobă a glucozei: succesiunea reacțiilor, semnificația fiziologică. Rolul defalcării aerobe a glucozei în mușchi în timpul lucrului muscular. Rolul defalcării aerobe a glucozei în creier.

Biosinteza glucozei (gluconeogeneza): posibili precursori, succesiunea reacțiilor. Ciclul glucoză-lactat (ciclul Corey) și ciclul glucoză-alanină: semnificație fiziologică. Semnificația și reglarea gluconeogenezei din aminoacizi.

Calea pentozo-fosfatului pentru conversia glucozei. Calea oxidativă pentru formarea pentozelor. Conceptul căii non-oxidative pentru formarea hexozelor. Distribuție, rol, reglementare.

Funcțiile lipidelor. Grăsimi alimentare; aportul zilnic, digestia, absorbția produselor de digestie. Resinteza grăsimilor în celulele intestinale. Chilomicroni, structură, semnificație, metabolism. Limitele modificării concentrației de grăsimi din sânge.

Oxidarea glicerolului și a acizilor grași superiori. Secvența reacțiilor. Relația β-oxidării cu ciclul Krebs și lanțul de respirație. Semnificația fiziologică a oxidării acizilor grași în funcție de ritmul de nutriție și de activitatea musculară.

Lipoliza si lipogeneza. Sens. Dependența lipogenezei de ritmul nutriției și compoziția alimentelor. Reglarea lipolizei și lipogenezei. Transportul și utilizarea acizilor grași formați în timpul mobilizării grăsimilor.

Biosinteza acizilor grași: succesiunea reacțiilor, semnificația fiziologică, reglarea.

Modalități de formare și utilizare a acetil-CoA. Biosinteza și semnificația corpilor cetonici. Limitele modificărilor concentrației corpilor cetonici din sânge sunt normale, în perioada de foame și diabet zaharat.

Sinteza colesterolului, reglare. Semnificația biologică a colesterolului. Ateroscleroza. Factori de risc pentru dezvoltarea aterosclerozei.

Lipoproteinele de transport ale sângelui: caracteristici ale structurii, compoziției și funcțiilor diferitelor lipoproteine. Rolul în metabolismul grăsimilor și colesterolului. Limitele modificărilor concentrației de grăsimi și colesterol din sânge. Patologia metabolismului lipidic.

Funcțiile peptidelor și proteinelor. Necesarul zilnic de proteine. Digestia proteinelor. Reglarea digestiei proteinelor. Patologia digestiei si absorbtiei proteinelor.

decarboxilarea aminoacizilor. Esența lui. Decarboxilarea histidinei, serinei, cisteinei, ornitinei, lizinei și glutamatului. Rolul aminelor biogene în reglarea metabolismului și a funcțiilor.

transaminarea aminoacizilor. specificitatea aminotransferazelor. Semnificația reacțiilor de transaminare. Dezaminarea indirectă a aminoacizilor: succesiunea reacțiilor, enzime, semnificația biologică.

Formarea și utilizarea amoniacului. Biosinteza ureei: succesiunea reacțiilor, reglarea. Hiperamoniemia.

Metabolizarea fenilalaninei și a tirozinei. Tulburări ereditare ale metabolismului fenilalaninei și tirozinei. Valoarea serinei, glicinei și metioninei.

Sinteza creatinei: succesiunea reacțiilor, valoarea fosfatului de creatină. Creanurie fiziologică. Valoarea creatinkinazei și a creatininei în diagnostic.

Nucleozide, nucleotide și acizi nucleici, structură, sens. Diferențele dintre ADN și ARN. Nucleoproteine. Digestia nucleoproteinelor.

Catabolismul bazelor purinice și pirimidinice. Hiperuricemie. Gută.

Biosinteza nucleotidelor purinice și pirimidinice. Biosinteza dezoxiribonucleotidelor. reglarea acestor procese.

Replicarea ADN-ului: mecanism și semnificație biologică. Deteriorarea ADN-ului, repararea daunelor și erorile de replicare a ADN-ului.

Tipuri de ARN: caracteristici structurale, dimensiunea și varietatea moleculelor, localizarea în celulă, funcțiile. Biosinteza ARN (transcripție). Structura ribozomilor și poliribozomilor. Sinteza aminoacil-ARNt. Specificitatea substratului aminoacil-ARNt sintetazelor.

cod biologic. Componentele principale ale sistemului de sinteză a proteinelor. biosinteza proteinelor. Mecanism. Funcția adaptor a ARNt și rolul ARNm în acest proces.

reglarea biosintezei proteinelor. Inducerea și reprimarea sintezei proteinelor pe exemplul funcționării operonului de lactoză al Escherichia coli. Inhibitori ai biosintezei matricei: medicamente, toxine virale și bacteriene.

Hemoglobină. Structura. Sinteza și descompunerea hemoglobinei. forme de bilirubină. Căi de excreție a bilirubinei și a altor pigmenți biliari. Icter.

Fracțiunile proteice ale plasmei sanguine. Funcțiile proteinelor plasmatice. Hipo- și hiperproteinemie, cauzele acestor afecțiuni. Proteine ​​plasmatice individuale: proteine ​​de transport, proteine ​​de fază acută.

Azot din sânge rezidual. Hiperrazotemia, cauzele ei. uremie.

Funcțiile și caracteristicile biochimice de bază ale ficatului.

Interrelația dintre metabolismul grăsimilor, carbohidraților și proteinelor.

Biochimia reglementării. Principii de bază și sens. Ierarhia sistemelor de reglementare. Clasificarea regulatorilor intercelulari. Reglarea centrală a sistemului endocrin: rolul liberinelor, statinelor și tropinelor.

Conceptul de receptori. Mecanismul de acțiune al hormonilor prin receptorii intracelulari și receptorii membranelor plasmatice și mediatorii secundari (caracteristici generale).

Insulină. Structura, formarea din proinsulină, metabolismul, reglarea secreției. Influența asupra metabolismului.

Diabet. Patogeneza. Tulburări metabolice în diabetul zaharat. Determinarea toleranței la glucoză în diagnosticul diabetului zaharat.

Hormon somatotrop, glucagon și alți hormoni peptidici. semnificație biologică.

Hormonii cortexului suprarenal. Sinteza, metabolismul, reglarea secretiei. Glucocorticosteroizi, influență asupra metabolismului. Hipo- și hipercortizolism

Structura, sinteza și metabolismul iodotironinelor. Influența asupra metabolismului. Hipo și hipertiroidism: mecanism de apariție și consecințe

Hemul este o porfirină, în centrul moleculei căreia se află ioni de fier Fe2+, care intră în structură prin două legături covalente și două de coordonare. Porfirinele sunt un sistem de patru piroli condensați având compuși metilen (-CH=).

Molecula de hem are o structură plată. Procesul de oxidare transformă hemul în hematină, denumită Fe3+.

Utilizarea pietrelor prețioase

Heme este un grup prostatic nu numai hemoglobina și derivații săi, ci și mioglobina, catalaza, peroxidaza, citocromii, enzima triptofan pirolaza, care catalizează oxidarea troptofanului în formilchinurenină. Există trei lideri în conținutul Gemma:

  • eritrocite, constând din hemoglobină;
  • celule musculare care au mioglobină;
  • celule hepatice cu citocrom P450.

În funcție de funcția celulelor, se modifică tipul de proteină, precum și porfirina din compoziția hemului. Hemul hemoglobinei include protoporfirina IX, iar citocrom oxidaza conține formilporfirina.

Cum se formează hemul?

Producția de proteine ​​are loc în toate țesuturile corpului, dar sinteza hemului cea mai productivă este observată în două organe:

  • măduva osoasă produce o componentă non-proteică pentru producerea de hemoglobină;
  • hepatocitele produc materii prime pentru citocromul P450.

În matricea mitocondrială, enzima dependentă de piridoxal aminolevulinat sintaza este un catalizator pentru formarea acidului 5-aminolevulinic (5-ALA). În această etapă, glicina și sucinil-CoA, un produs al ciclului Krebs, sunt implicate în sinteza hemului. Hema inhibă această reacție. Fierul, dimpotrivă, declanșează reacția în reticulocite cu ajutorul unei proteine ​​de legare. Cu o lipsă de fosfat de piridoxal, activitatea aminolevulinat sintazei scade. Corticosteroizii, antiinflamatoarele nesteroidiene, barbituricele și sulfonamidele sunt stimulente ale aminolevulinat sintazei. Reacțiile sunt cauzate de o creștere a consumului de hem de către citocromul P450 pentru producerea acestei substanțe de către ficat.

Acidul 5-aminolevulinic sau porfobilinogen sintetaza intră în citoplasmă din mitocondrii. Această enzimă citoplasmatică conține, pe lângă molecula de porfobilinogen, încă două molecule de acid 5-aminolevulinic. În timpul sintezei hemului, reacția este inhibată de ionii de hem și plumb. De aceea, un nivel crescut în urină și sânge de acid 5-aminolevulinic înseamnă otrăvire cu plumb.

Dezaminarea a patru molecule de porfibilinogen de la porfobilinogen deaminaza la hidroximetilbilan are loc în citoplasmă. Mai mult, molecula poate fi transformată în upoporfirinogen I și decarboxilată în coproporfirinogen I. Uroporfirinogenul III este obținut în procesul de deshidratare a hidroximetilbilanului folosind enzima cosintază a acestei molecule.

În citoplasmă, decarboxilarea uroporfirinogenului în coproporfirinogen III continuă pentru revenirea în continuare la mitocondriile celulelor. În același timp, coproporfirinogenul III oxidaza decarboxilează moleculele de protoporfirinogen IV (+ O2, -2CO2) prin oxidare ulterioară (-6H+) la protoporfirina V cu ajutorul protoporfirinei oxidazei. Încorporarea Fe2+ în ultima etapă a enzimei ferochelatază în molecula de protoporfirina V completează sinteza hemului. Fierul provine din feritină.

Caracteristicile sintezei hemoglobinei

Producția de hemoglobină constă în producerea de hem și globină:

  • hem se referă la un grup protetic care mediază legarea reversibilă a oxigenului de hemoglobină;
  • globina este o proteină care înconjoară și protejează molecula hem.

În sinteza hemului, enzima ferochelataza adaugă fier în inelul structurii protoporfirinei IX pentru a produce hem, nivel scăzut care se asociază cu anemie. Deficitul de fier, ca cel mai mult cauza comuna anemie, reduce producția de hem și reduce din nou nivelul hemoglobinei din sânge.

Rând medicamente iar toxinele blochează direct sinteza hemului, împiedicând enzimele să participe la biosinteza acestuia. Inhibarea sintezei medicamentelor este tipică pentru copii.

Formarea globinei

Două lanțuri diferite de globină (fiecare cu propria sa moleculă de hem) se combină pentru a forma hemoglobina. În prima săptămână de embriogeneză, lanțul alfa se combină cu lanțul gamma. După nașterea copilului, are loc fuziunea cu lanțul beta. Este combinația a două lanțuri alfa și a altor două care formează o moleculă completă de hemoglobină.

Combinația de lanțuri alfa și gamma formează hemoglobina fetală. Combinația dintre două lanțuri alfa și două beta dă hemoglobină „adultă”, care predomină în sânge timp de 18-24 săptămâni de la naștere.

Legătura celor două lanțuri formează un dimer, o structură care nu transportă eficient oxigenul. Cei doi dimeri formează un tetramer, care este un complex funcțional de caracteristici biofizice care controlează absorbția de oxigen de către plămâni și eliberarea acestuia în țesuturi.

Mecanisme genetice

Genele care codifică lanțurile alfa globinei se găsesc pe cromozomul 16, nu lanțurile alfa, pe cromozomul 11. Prin urmare, ele sunt numite locus alfa globină și locus beta globină. Expresiile celor două grupe de gene sunt strâns echilibrate pentru normal.Un dezechilibru duce la dezvoltarea talasemiei.

Fiecare cromozom 16 are două gene alfa globinei care sunt identice. Deoarece fiecare celulă are doi cromozomi, patru dintre aceste gene sunt prezente în mod normal. Fiecare produce un sfert din lanțurile de globină alfa necesare pentru sinteza hemoglobinei.

Genele locusului beta-globină al locusului sunt localizate secvenţial, pornind de la situsul activ în timpul dezvoltării embrionare. Secvența este următoarea: epsilon gamma, delta și beta. Există două copii ale genei gamma pe fiecare cromozom 11, restul fiind prezent în copii unice. Fiecare celulă are două gene beta globinei, care exprimă o cantitate de proteină care se potrivește exact cu fiecare dintre cele patru gene alfa globinei.

Transformările hemoglobinei

Mecanismul de echilibrare la nivel genetic nu este încă cunoscut medicinii. O cantitate semnificativă de hemoglobină fetală este stocată în corpul copilului timp de 7 - 8 luni după naștere. Majoritatea oamenilor au doar urme, dacă există, de hemoglobină fetală după copilărie.

Combinația celor două gene alfa și beta produce hemoglobina A normală a adultului. Gena delta, situată între gama și beta pe cromozomul 11, produce o cantitate mică de delta globină la copii și adulți, hemoglobina A2, care reprezintă mai puțin de 3% a proteinei.

Raportul ALC

Rata de formare a hemului este afectată de formarea acidului aminolevulinic sau ALA. Sintaza care declanșează acest proces este reglată în două moduri:

  • alosteric cu ajutorul enzimelor efectoare care sunt produse în timpul reacției în sine;
  • la nivel genetic al producerii de enzime.

Sinteza hemului și a hemoglobinei inhibă producția de aminolivulinat sintetază, formând un efect negativ. părere. Hormonii steroizi, antiinflamatoarele nesteroidiene, antibioticele sulfonamidele stimulează producția de sintetază. Pe fondul luării de medicamente, crește absorbția hemului în sistemul citocromului P450, care este important pentru producerea acestor compuși de către ficat.

Factori de producție a hemei

Alți factori influențează reglarea sintezei hemului prin nivelul ALA sintetazei. Glucoza încetinește procesul activității ALA sintetazei. Cantitatea de fier din celulă afectează sinteza la nivelul translației.

ARNm are o buclă în ac de păr la locul inițierii translației - un element sensibil la fier. O scădere a nivelului de sinteză a fierului oprește, la un nivel ridicat, proteina interacționează cu un complex de fier, cisteină și sulf anorganic, care realizează un echilibru între producția de hem și ALA.

Tulburări de sinteză

Încălcarea procesului de sinteza hemului a biochimiei se exprimă într-o deficiență a uneia dintre enzime. Rezultatul este dezvoltarea porfiriei. Forma ereditară a bolii este asociată cu tulburări genetice, iar cea dobândită se dezvoltă sub influența medicamentelor toxice și a sărurilor metalelor grele.

Deficiența enzimatică se manifestă în ficat sau eritrocite, ceea ce afectează definirea grupului de porfirie - hepatică sau eritropoietică. Boala poate apărea în forme acute sau cronice.

Încălcările sintezei hemului sunt asociate cu acumularea de produse intermediare - porfirinogeni, care sunt oxidați. Locul de acumulare depinde de localizare - în eritrocite sau hepatocite. Nivelul de acumulare a produselor este utilizat pentru a diagnostica porfiria.

Porfirinogenii toxici pot provoca:

  • tulburări neuropsihice;
  • leziuni ale pielii din cauza fotosensibilității;
  • perturbarea sistemului reticuloendotelial al ficatului.

Cu un exces de porfirine, urina capătă o nuanță violetă. Un exces de aminolevulinat sintază sub influența medicamentelor sau producția de hormoni steroizi în timpul adolescenței poate provoca o exacerbare a bolii.

Tipuri de porfirie

Porfiria acută intermitentă este asociată cu un defect al genei care codifică deaminaza și duce la acumularea de 5-ALA și porfobilinogen. Simptomele sunt urina închisă la culoare, pareza mușchilor respiratori, insuficiența cardiacă. Pacientul se plânge de dureri abdominale, constipație, vărsături. Boala poate fi cauzată de administrarea de analgezice și antibiotice.

Porfiria eritropoetică congenitală este asociată cu activitate scăzută a uroporfirinogenului III cosintazei și niveluri ridicate de uroporfirinogen I sintetazei. Simptomele sunt fotosensibilitatea, care se manifestă prin fisuri ale pielii, vânătăi.

Coproporfiria ereditară este asociată cu o lipsă de coproporfirinogen oxidază, care este implicată în conversia coproporfirinogenului III. Ca rezultat, enzima este oxidată în lumină la coproporfirina. Pacienții suferă de insuficiență cardiacă și fotosensibilitate.

Porfiria mozaică - o încălcare, în care are loc o blocare parţială a conversiei enzimatice a protoporfirinogenului în hem. Semnele sunt fluorescența urinei și sensibilitatea la lumină.

Porfiria cutanată tardivă apare cu afectare hepatică pe fond de alcoolism și exces de fier. Concentrații mari de uroporfirine de tip I și III sunt excretate în urină, ceea ce îi conferă o culoare roz și provoacă fluorescență.

Protoporfiria eritropoetică este provocată de o activitate scăzută a enzimei ferochelatază din mitocondrii, o sursă de fier pentru sinteza hemului. Simptomele sunt urticaria acută cu ultraviolete.În eritrocite, sânge și fecale apar niveluri ridicate de protoporfirina IX. Eritrocitele imature și pielea deseori fluoresc cu lumină roșie.

Porfiria - un grup eterogen de boli cauzate de deteriorarea sintezei hemului din cauza deficienței uneia sau mai multor enzime.

Clasificări de porfirie

Nu există o clasificare unică a porfirii. Porfirii sunt împărțite din motive în:

    ereditar. Apar atunci când există un defect în gena enzimei implicate în sinteza hemului;

    Dobândit. Apar cu efectul inhibitor al compușilor toxici (hexoclorobenzen, săruri ale metalelor grele - plumb) asupra enzimelor sintezei hemului.

În funcție de localizarea predominantă a deficienței enzimatice (în ficat sau eritrocite), porfirina este împărțită în:

    hepatic- cel mai frecvent tip de porfirina este porfiria acută intermitentă (IRA), porfiria cutanată tardivă, coproporfiria ereditară, porfiria mozaic;

    eritropoetică- porfirie eritropoetică congenitală (boala Gunther), protoporfirie eritropoetică.

În funcție de tabloul clinic, porfirii se împart în:

  1. cronic.

Consecințele negative ale porfiriei sunt asociate cu deficiența de hem și acumularea în țesuturi și sânge a produselor intermediare ai sintezei hemului - porfirinogeni și produșii lor de oxidare. În porfirii eritropoetice, porfirinele se acumulează în normoblaste și eritrocite; în porfirii hepatice, în hepatocite.

Pentru fiecare tip de porfirie, există un anumit nivel de defect enzimatic, ca urmare, se acumulează produse sintetizate peste acest nivel. Aceste produse sunt principalii markeri de diagnosticare ai bolii.

Porfirinogenii sunt otrăvitori; în formele severe de porfirie, ei provoacă tulburări neuropsihiatrice, disfuncții ale RES și leziuni ale pielii.

Tulburările neuropsihiatrice în porfirii sunt asociate cu faptul că aminolevulinatul și porfirinogenii sunt neurotoxine.

În pielea la soare, porfirinogenii sunt ușor transformați în porfirine. Oxigenul, atunci când interacționează cu porfirinele, trece în starea singlet. Oxigenul singlet stimulează peroxidarea lipidică a membranelor celulare și distrugerea celulelor, astfel încât porfirii sunt adesea însoțite de fotosensibilitate și ulcerație a pielii expuse.

Porfirinogenii nu sunt colorați și nu au fluorescență, în timp ce porfirinele prezintă fluorescență roșie intensă la lumina ultravioletă. Excesul de porfirine, care sunt excretate în urină, îi conferă o culoare închisă („porfirina” în greacă înseamnă violet).

Uneori, în formele ușoare de porfirie ereditară, boala poate fi asimptomatică, dar administrarea de medicamente care sunt inductori ai sintezei aminolevulinat sintazei poate provoca o exacerbare a bolii. În unele cazuri, simptomele bolii nu apar până la pubertate, când o creștere a formării de β-steroizi determină inducerea sintezei aminolevulinat sintazei. Porfiria se observă și în caz de otrăvire cu săruri de plumb, deoarece plumbul inhibă aminolevulinat dehidrataza și ferochelataza. Unele erbicide și insecticide halogenate sunt inductori ai sintezei aminolevulinat-sintezei, astfel încât ingestia lor este însoțită de simptome de porfirie.

Tipuri de porfirie

Porfirie acută intermitentă (OPP) - cauza este un defect al genei care codifică PBG - deaminaza. Se moștenește în mod autosomal dominant. Există o acumulare de precursori timpurii ai sintezei hemului: 5-ALA (5-ALA) și porfobilinogen (PBG).

PBG incolor este transformat în porfibilină și porfirină la lumină, ele dau urinei o culoare închisă. ALA are un efect neurotoxic, ducand la paralizia flasca a extremitatilor si pareza muschilor respiratori. Acesta din urmă provoacă insuficiență respiratorie acută. Boala se manifestă la vârsta mijlocie, provocată de utilizarea de analgezice, medicamente sulfanilamide, deoarece cresc sinteza ALA - sintetaza.

Simptomele clinice sunt dureri abdominale acute, vărsături, constipație, tulburări cardiovasculare, tulburări neuropsihiatrice. Nu există o sensibilitate crescută la lumină, deoarece perturbarea metabolică are loc în stadiul care precedă formarea uroporfirinogenului.

Pentru tratament, se utilizează medicamentul normosang - hem arginat. Acțiunea se bazează pe faptul că hem, prin mecanismul feedback-ului negativ, blochează translația ALA-sintazei și, în consecință, sinteza ALA și PBG scade, ceea ce are ca rezultat ameliorarea simptomelor.

Eritropoietică congenitală porfirie este o boală congenitală și mai rară moștenită în mod autosomal recesiv. Natura moleculară a acestei boli nu este cunoscută cu exactitate; s-a stabilit însă că se caracterizează printr-un anumit dezechilibru în activitățile relative ale uroporfirinogen-III-cosintazei și uroporfirinogen-1-sintazei. Formarea uroporfirinogenului I în termeni cantitativi depășește semnificativ sinteza izomerului normal de uroporfirinogen III în calea de sinteză a hemului. Deși tulburarea genetică se extinde la toate celulele, se manifestă, dintr-un motiv necunoscut, în principal în țesutul eritropoetic. Pacienții cu porfirie eritropoetică congenitală excretă cantități mari de izomeri de tipeu uroporfirinogen și coproporfirinogen; în urină, ambii acești compuși sunt oxidați spontan la uroporfirina I și coproporfirina I, pigmenți fluorescenți roșii. A fost raportat un caz în care a existat o ușoară creștere a concentrației de uroporfirina III, dar raportul dintre izomerii de tip I și III a fost de aproximativ 100: 1. Eritrocitele circulante conțin o cantitate mare de uroporfirina 1, totuși, cea mai mare concentrație de această porfirină este observată în celulele măduvei osoase (dar nu și în hepatocite).

remarcat fotosensibilitatea pielii datorită naturii spectrului de absorbție al compușilor porfirinei, care se formează în cantități mari. Pacienții au crăpături la nivelul pielii și se observă adesea fenomene hemolitice.

coproporfirie ereditară o tulburare autosomal dominantă cauzată de o deficiență coproporfirinogen oxidaza-enzima mitocondriala responsabila de transformarea coproporfirinogenului III in protoporfirinogen IX.Coproporfirinogenul III este excretat in cantitati mari din organism prin fecale, si de asemenea, datorita solubilitatii sale in apa, este excretat in cantitati mari prin urina. La fel ca uroporfirinogenul, coproporfirinogenul se oxidează rapid în lumină și aer, transformându-se în pigmentul roșu coproporfirina.

Capacitatea limitată de a sintetiza hem în această boală (mai ales în condiții de stres) duce la dereprimarea ALA-siitazei. Ca urmare, are loc o formare excesivă de ALA și porfobilinogen, precum și alți intermediari pe calea sintezei temei, care se formează în etapele premergătoare fazei blocate ereditar. În consecință, pacienții cu coproporfirie ereditară prezintă toate semnele și simptomele asociate cu un exces de ALA și porfobilinogen care sunt caracteristice porfiriei acute intermitente, dar în plus au o fotosensibilitate crescută datorită prezenței cantităților excesive de coproporfirinogeni și uroporfirinogeni. În această boală, administrarea de hematină poate induce, de asemenea, reprimarea cel puțin parțială a ALA sintetazei și atenuarea simptomelor asociate cu supraproducția de intermediari biosintetici hem.

Porfiria mozaică , sau fotoporfiria ereditară, este o tulburare autosomal dominantă în care există o blocare parțială a conversiei enzimatice a protoporfirinogenului în hem. În mod normal, această transformare este realizată de două enzime, protoporfirinogen oxidaza și ferochelataza, localizate în mitocondrii. Judecând după datele obținute cu privire la cultura fibroblastelor cutanate, la pacienții cu porfirie mozaică, conținutul de protoporfirinogen oxidază este doar jumătate din cantitatea normală. La pacienții cu porfirie mozaică, există o relativă lipsă de conținut de hem în condiții de stres, precum și o stare depresivă a ALA sintetazei hepatice. După cum sa menționat mai sus, activitatea crescută a ALA sintetazei duce la supraproducția tuturor intermediarilor de sinteză a hemului în regiunile dinainte de stadiul blocat. Astfel, pacienții cu porfirie mozaică excretă cantități în exces de ALA, porfobilinogen, uroporfirina și coproporfirina în urină și excretă uroporfirina, coproporfirina și protoporfirina în fecale. Urina pacienților este pigmentată și fluoresce, iar pielea este sensibilă la lumină în același mod ca la pacienții cu porfirie cutanată tardivă (vezi mai jos).

porfirie cutanată tardivă , este probabil cea mai comună formă de porfirie. Este de obicei asociată cu un fel de afectare a ficatului, în special cu consumul excesiv de alcool sau supraîncărcare cu ioni de fier. Natura tulburării metabolice nu a fost stabilită cu precizie, dar o deficiență parțială a uroporfirinogen decarboxilazei este o cauză probabilă. Tulburarea pare a fi transmisă ca o trăsătură autosomal dominantă, dar penetranța genetică variază și în majoritatea cazurilor depinde de prezența disfuncției hepatice. Se prevede că urina va conține niveluri crescute de uroporfirine de tip I și III; totuși, excreția urinară de ALA și porfobilinogen este relativ rară. Uneori, urina conține o cantitate foarte semnificativă de porfirine, dându-i o nuanță roz; atunci când este acidulat, cel mai adesea dă o fluorescență roz în regiunea ultravioletă.

Ficatul conține cantități mari de porfirine și, prin urmare, fluoresce puternic, în timp ce eritrocitele și celulele măduvei osoase nu. Principala manifestare clinică în porfiria cutanată tardivă este crescută fotosensibilitatea pielii. La pacienți, nu se observă activitate crescută a ALA sintetazei și, respectiv, conținut în exces de porfobilinogen și ALA în urină; aceasta se coreleaza cu absenta atacurilor acute caracteristice porfiriei acute intermitente.

Protoporfirie , sau protoporfiria eritropoetică pare a fi cauzată de subactivitatea moștenită dominant ferochelatazăîn mitocondriile tuturor țesuturilor; clinic, această boală se manifestă ca urticarie acută cauzată de expunerea la lumina soarelui. Globulele roșii, plasma și fecalele conțin cantități crescute de protoporfirină IX, iar reticulocitele (globule roșii imature) și pielea (când sunt examinate prin biopsie) deseori fluoresc cu lumină roșie. Probabil și ficatul contribuie la creșterea producției de protoporfirina IX, dar nu se observă excreția urinară a porfirinelor și a precursorilor acestora.

Sinteza hemoglobinei

Hemul sintetizat în mitocondrii induce sinteza lanțurilor de globine pe poliribozomi. Genele lanțului globinei sunt localizate pe cromozomii 11 și 16.

Lanțurile de globine formează globule și se leagă de hem. 4 globule se combină necovalent pentru a forma hemoglobina.

Hemoglobina începe să fie sintetizată în stadiul de eritroblast bazofil și se termină în reticulocite. Reticulocitele sintetizează, de asemenea, purine, pirimidine, fosfatide și lipide. Un indicator biochimic sensibil pentru a distinge reticulocitele de celulele mature este pierderea glutaminazei de către acestea din urmă. Glutamina din reticulocite este o sursă de carbon pentru sinteza porfirinei și azot pentru sinteza purinei.

Structura hemoglobinei

Hemoglobină - cromoproteina tetramerică, are o masă de 64500 Da, este formată din 4 hemi și 4 globine. Globinele sunt reprezentate de lanțuri polipeptidice de diferite tipuri , , ,  etc. Lanțul  conține 141 de AA, iar lanțul α conține 146 de AA. Secțiuni separate de lanțuri polipeptidice formează elice  drepte, al căror aranjament special în spațiu formează globule. Globulă -subunitățile conțin 8-heliice, α-subunitățile -7. Hemul este situat în golurile dintre elicele E și F ale globinei, fiind atașat prin histidină F 8 de elica F cu ajutorul unei legături de coordonare de 5 fier. Reziduurile hidrofobe de aminoacizi din jurul hemului previn oxidarea fierului de către apă. 4 globule cu participarea legăturilor hidrofobe, ionice și de hidrogen formează un tetramer de hemoglobină sferică. Cele mai puternice legături, datorate în principal legăturilor hidrofobe, se formează între - și -globuli. Ca rezultat, se formează 2 dimeri  1  1 și  2  2. Dimerii sunt legați între ei în principal prin legături polare (ionice și de hidrogen); prin urmare, interacțiunea dimerilor depinde de pH. Dimerii se mișcă ușor unul față de celălalt. În centrul tetramerului, globulele se învecinează liber, formând o cavitate.

Funcțiile hemoglobinei

    Acestea asigură transferul de oxigen de la plămâni la țesuturi. Aproximativ 600 de litri pe zi;

    Participă la transferul de dioxid de carbon și protoni din țesuturi la plămâni;

    Reglează sângele KOS.

anemie cu deficit de fier. Cea mai frecventă cauză a deficienței de fier în organism este pierderea de sânge, în urma căreia aportul de fier în organism cu alimente devine scăzut în raport cu nivelul de utilizare a acestuia în formarea globulelor roșii.

În special, anemia feriprivă poate fi cauzată de: hemoragii de la vasele deteriorate în timpul formării ulcerelor peptice ale stomacului și duodenului, pierderea sângelui menstrual. Uneori, la nou-născuți și copii, utilizarea fierului pentru eritropoieză prevalează asupra aportului acestuia în organism, care, fără nicio pierdere de sânge, provoacă anemie feriprivă.

Anemia datorată proceselor inflamatorii cronice. Pacienții cu boli pe termen lung (mai mult de o lună), a căror patogeneză este în mare parte inflamație cronică, dezvoltă de obicei anemie ușoară sau moderată. Severitatea anemiei este direct legată de durata și severitatea proces inflamator. Bolile care conduc cel mai adesea la anemie de această origine sunt endocardita bacteriană subacută, osteomielita, abcesul pulmonar, tuberculoza și pielonefrita. În bolile autoimune, complexele imune autoanticorp-autoantigen se formează pe suprafața celulelor țesutului sau organului afectat. Aceasta duce la activarea sistemului complementului de-a lungul căii clasice ca momentul inițial al inflamației care dăunează țesuturilor și organelor pacientului. Prin urmare, multe dintre bolile autoimune ar trebui considerate boli care sunt în mare parte caracterizate de inflamație cronică severă. Cea mai frecventă boală autoimună a anemiei din cauza inflamației cronice este artrita reumatoidă.

Una dintre cauzele anemiei la pacienții cu neoplasme maligne este inflamația cronică asociată.

Cauzele imediate ale anemiei datorate inflamației cronice, în special, sunt:

1. Inhibarea formării eritrocitelor de către măduva osoasă ca urmare a stimulării acesteia pe termen lung de către citokine (factori de stimulare a coloniilor) formate și eliberate de efectorii celulari ai inflamației cronice.

2. Eșecul de a compensa scăderea duratei de viață a eritrocitelor din sânge.

În anemie datorată inflamației cronice, o scădere a conținutului de fier în eritroblaste este o consecință a unei încălcări a eliberării acestuia către celulele eritroide în curs de dezvoltare din măduva osoasă. Deficitul de fier în celulele eritroide duce la hipocromie și microcitoză a eritrocitelor. Deficitul de fier disponibil pentru sinteza hemoglobinei duce la o creștere a conținutului de protoporfirina din eritrocite. Masa de fier disponibilă pentru eritropoieză, în ciuda conținutului său normal în organism, este redusă prin activarea sistemică excesivă a fagocitelor mononucleare, precum și prin creșterea numărului acestora (hiperplazie). Ca urmare a hiperplaziei și hiperactivării în sistemul fagocitelor mononucleare, există o captare excesivă a fierului de către celulele mononucleare activate cu o capacitate crescută de a absorbi acest oligoelement. Capacitatea crescută a celulelor mononucleare de a absorbi fierul este în mare măsură asociată cu o concentrație mare de interleukină-1 în sângele circulant, care crește din cauza inflamației cronice. Sub influența interleukinei-1, care circulă cu sângele și se află în spațiile intercelulare într-o concentrație crescută, neutrofilele întregului organism eliberează intens lactoferină.

Această proteină leagă fierul liber, eliberat în timpul distrugerii celulelor roșii din sânge, și îl transportă în cantități crescute către celulele mononucleare, care captează și rețin acest microelement. Ca urmare, se dezvoltă o inhibare moderată a eritropoiezei, datorită scăderii disponibilității fierului pentru formarea celulelor eritroide.

Probabil, una dintre verigile în patogeneza anemiei din cauza inflamației cronice poate fi considerată distrugerea excesivă a eritrocitelor ca urmare a hiperactivării și hiperplaziei în sistemul fagocitelor mononucleare. Se evidențiază scurtarea vieții eritrocitelor aproape normale, ale căror modificări patologice sunt reduse la un conținut redus de fier și o creștere a conținutului de protoporfirina.

anemie sideroblastică. Anemia de acest fel este asociată cu sinteza afectată a hemului ca componentă a hemoglobinei. Încălcări ale sintezei hemoglobinei în anemia sideroblastică caracterizează acumularea de fier în mitocondriile localizate în jurul nucleului celulelor eritroide anormale (sideroblaste). Aceste celule sunt numite „înelare”, deoarece depozitele intracelulare de fier formează un contur asemănător unui inel în jurul nucleului celular. Sinteza hemului afectată la pacienții cu anemie sideroblastică provoacă hipocromie și microcitoză.

Există două tipuri principale de anemie sideroblastică:

1. Anemia sideroblastică ereditară este o boală monogenă, a cărei transmitere de la părinți la pacient este asociată cu cromozomul X sau se moștenește în mod autosomal recesiv. Probabil, anemia sideroblastică ereditară este cauzată de o deficiență congenitală a activității enzimei sintetazei acidului gama-aminolevulinic (enzima cheie a primului pas în sinteza porfirinelor). Inhibarea activității enzimatice poate fi primară sau poate fi rezultatul unei malformații înnăscute a cofactorului său esențial, piridoxal-5’-fosfat.

2. Anemia sideroblastică dobândită apare mai des decât ereditară. Anemia sideroblastică dobândită poate rezulta din efecte secundare medicamente (izoniazidă etc.). În plus, pot fi idiopatice.

Încălcarea utilizării fierului pentru formarea hemului în anemia sideroblastică se manifestă ca o creștere a conținutului ionilor săi în serul sanguin, precum și o creștere a concentrației de feritină în acesta.

Talasemia este o boală monogenă, care se bazează pe inhibarea sintezei unuia dintre lanțurile polimerice care alcătuiesc molecula globinei. În funcție de tipul de lanț, a cărui sinteză este redusă la un pacient, talasemia este clasificată în una din trei grupuri principale:

1. Alfa talasemie. Aceste boli sunt cauzate de ștergerea (deleția) genelor alfa-globinei din genomul organismului. Există patru astfel de gene. În funcție de gena care se pierde în genom, anemia sideroblastică variază ca severitate, de la ușoară și fără manifestări clinice vizibile la severă, ceea ce provoacă moartea fătului în uter.

2. Beta-talasemia, care determină absența sau disfuncția genei corespunzătoare. Când o genă este disfuncțională, are loc transcripția acesteia, dar duce la formarea de ARN anormal. În plus, disfuncția genei poate consta și în formarea redusă de ARN normal. Genomul conține două gene distincte de beta-globină. Prin urmare, există două tipuri de beta talasemie. Într-o formă mai severă de beta-talasemie (anemie Couley), simptomele acesteia sunt detectate deja în copilărie. De obicei, la vârsta de treizeci de ani, în ciuda transfuziei de sânge, apare un rezultat fatal. În beta-talasemia mai puțin severă, nu există nicio indicație pentru transfuzii de sânge, iar anemia nu limitează speranța de viață.

La examinarea unui frotiu de sânge, pe lângă hipocromie și microcitoză la pacienții cu talasemie, este detectată poikilocitoza, adică variabilitatea patologică a formei globulelor roșii.

Sinteza complexului de pirol în organism are loc din precursori cu greutate moleculară mică de novo. Sursele de fier sunt alimentele și fierul eliberat în timpul descompunerii celulelor roșii din sânge.

Sinteza hemei.

euetapă. Sunt implicate glicina și succinil-CoA. 5-aminolevulinat sintaza- o enzimă cheie, alosterică, pentru sinteza tetrapirolilor. Coenzima este piridoxal fosfat. Este indus de steroizi și inhibat de tipul de feedback al produsului final - hem. Format acid 5-aminolevulinic(-ALK).

IIetapă. Educaţie porfobilinogen PBG. Enzimă porfobilinogen sintaza inhibată de produșii finali de sinteză.

IIIetapă. Mai multe etape. Din 4 molecule de porfobilinogen se sintetizează un complex de tetrapirol protoporfirinaIX.

IVetapă. Protoporfirina IX atașează fierul cu participarea ferochelatază (hemesintază), și se formează bijuterie. Sursa de fier este feritina. Vitamina B 12 și ionii de cupru sunt implicați în sinteza hemului.

Partea de proteine moleculele de hemoglobină sunt sintetizate în același mod ca toate celelalte proteine. Sinteza lanțurilor polipeptidice de hemoglobină are loc numai în prezența hemului.

2.7. Schimbul de nucleoproteine

Prăbușirea NC. Sub influența enzimelor stomacale, parțial acidul clorhidric, nucleoproteinele alimentare se descompun în polipeptide și NA. Defalcarea NK are loc în intestinul subțire prin acțiune hidrolitică sub acțiunea nucleaze suc pancreatic. Ele aparțin fosfodiesterazelor. Exista endonucleazeleși exonucleaze, ribonucleazeși dezoxiribonuclează. Produșii de hidroliză sunt mononucleotidele și oligonucleotidele. Nucleazele scindează moleculele de NA și în țesuturi.

Descompunerea fosfaților nucleozidici. Prima etapă este scindarea reziduului de acid fosforic. Al doilea pas este transferul reziduului de carboză de la nucleozidă la acid fosforic. Această reacție este accelerată riboziltransferaze.

F-U-AF + U-A; U-A + FUV+A

Descompunerea bazelor puriniceîncepe cu dezaminarea celor care au grupări amino. Sunt implicate aminohidrolaze specifice.

Adenina  hipoxantina; guanina  xantină

Hipoxantină și xantină oxidat la acid uric, enzima xantin oxidaza.

Formarea acidului uric are loc în principal în ficat. Este principalul produs al catabolismului nucleotidelor purinice la om. În organism, se formează 0,5-1 g pe zi, este excretat prin rinichi. Creșterea cronică a concentrației de acid uric ( hiperuricemie) duce adesea la dezvoltare gută. O criză de gută este asociată cu depunerea de cristale de urat de sodiu în articulație. Hiperuricemia este de obicei ereditară.

Defalcarea pirimidinelor bazele începe și cu dezaminarea. Baze pirimidinice dezaminate sunt în curs de restaurare. Acidul carbamic și -alanina sunt produșii finali ai descompunerii U și C. Din T, în loc de -alanina, se formează acidul -aminoizobutiric.

…

Sinteza nucleotidelor pirimidinice y, c, t

Din ASA DE 2 , gln, asp sintetizat acid uridin monofosforic. Acesta servește ca precursor pentru nucleotidele de citidil și timidil pirimidină.

Prima reactie - formarea carbamoilfosfatului sub acțiunea carbamoil fosfat sintetazei II (glutamat-dependent, conținută în citosol).

ASA DE 2 + Glutamina + 2 ATP + H 2 OH 2 NASA DEORO 3 H 2 + 2 ADP + H 3 RO 4 .

Fosfatul de carbamoil reacţionează apoi cu aspartatul. În urma unei serii de reacții, se formează acidul uridil.

Orotacidurie- Excreția urinară a unor cantități mari de acid orotic. Este cunoscută orotaciduria ereditară, în care se eliberează până la 1,5 g de acid orotic pe zi, de 1000 de ori mai mult decât în ​​mod normal. Boala este asociată cu o deficiență a unei enzime care catalizează reacțiile de formare și decarboxilare a acidului orotidilic. Orotaciduria ereditară duce la dezvoltarea unui întârziere ascuțit ireversibil în dezvoltarea mentală și fizică; de obicei pacienţii mor în primii ani de viaţă. Acidul orotic nu este toxic; tulburările de dezvoltare sunt rezultatul „foamei de pirimidină”. Prin urmare, uridina este utilizată pentru a trata această boală.

Recuperare – donator de hidrogen – proteine tioredoxină conţinând grupări SH;

Aminarea - sursa grupării amino este gln;

- sursa de metilare a grupării metil - metilen H 4 -folat.

Când interacționează cu ATP, sunt sintetizați trifosfații liberi de pirimidină nucleozidă.


2022 winplast.ru.